Propiedades farmacocinéticas:
Absorción y distribución: Después de la administración oral, candesartán cilexetilo se convierte en el fármaco activo, candesartán. La biodisponibilidad absoluta promedio de candesartán es aproximadamente del 40% después de administrar candesartán cilexetilo en solución oral. La biodisponibilidad relativa varía poco, siendo aproximadamente de 34% cuando se administra en tabletas comparando con la solución oral. La concentración sérica máxima (Cmáx) se alcanza 3-4 horas después?de la ingestión de la tableta.
Las concentraciones séricas de candesartán aumentan linealmente con el incremento de las dosis en el rango de dosis terapéutica.
No se han observado diferencias relacionadas al sexo, en la farmacocinética de candesartán. El área bajo la curva (ABC) de la concentración-tiempo en suero de candesartán no se afecta significativamente por los alimentos.
Candesartán se une en alta proporción a las proteínas plasmáticas (más de 99%). El volumen aparente de distribución de candesartán es 0.1 l/kg.
La hidroclorotiazida se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad absoluta del 70% aproximadamente. La absorción aumenta aproximadamente 15% cuando se administra junto con los alimentos.
La biodisponibilidad puede disminuir en pacientes con insuficiencia cardiaca o edema pronunciado. La fijación a las proteínas plasmáticas de hidroclorotiazida es alrededor del 60%. El volumen aparente de distribución es 0.8 l/kg.
Metabolismo y eliminación: Candesartán se elimina de manera inalterada, principalmente por vía urinaria y biliar, sólo en menor grado se elimina por metabolismo hepático (CYP2C9). Estudios disponibles sobre interacción, no indican efecto en CYP2C9 y CYP3A4. Basados en resultados in vitro, no se espera ninguna interacción in vivo con medicamentos cuyo metabolismo es dependiente de las isoenzimas del citocromo P-450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. La vida media terminal de candesartán es aproximadamente de nueve horas. No hay acumulación después de administrar dosis múltiples. La vida media de candesartán permanece sin cambio (cerca de nueve horas) después de su administración en combinación con hidroclorotiazida. Existe un incremento clínicamente insignificante en ABC y en la Cmáx de candesartán cuando se administra junto con hidroclorotiazida. No hay acumulación de candesartán después de las dosis repetidas de la combinación en comparación con la monoterapia. La depuración plasmática total de candesartán es aproximadamente 0.37 ml/min/kg, con una depuración renal cercana a 0.19 ml/min/kg. La eliminación renal de candesartán se lleva a cabo por filtración glomerular y secreción tubular activa. Después de una dosis oral de candesartán cilexetilo marcado con C14, aproximadamente el 26% de la dosis es excretado en la orina como candesartán y el 7% como un metabolito inactivo, mientras que el 56% de la dosis es recuperada en la materia fecal como candesartán y 10% como metabolito inactivo.
Hidroclorotiazida no es metabolizada y se excreta casi completamente sin cambio por filtración glomerular y a través de secreción tubular activa. La vida media de hidroclorotiazida es aproximadamente de ocho horas y permanece sin cambio después de administrarse en combinación con candesartán cilexetilo. No hay acumulación de hidroclorotiazida después de dosis repetidas en combinación, comparada con la monoterapia. Cerca del 70% de una dosis oral es eliminada por la orina en 48 horas.
Poblaciones especiales: En personas de edad avanzada (mayores de 65 años) la Cmáx y el ABC de candesartán aumentan aproximadamente entre 50 y 80% en comparación con sujetos jóvenes. Sin embargo, la respuesta de la presión arterial y la incidencia de eventos adversos son similares después de administrar ATACAND® PLUS en pacientes jóvenes y de edad avanzada (véase Dosis y vía de administración). En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, en comparación con los pacientes con funcionamiento renal normal, se observó un incremento en la Cmáx de 50% y en el ABC de 70% durante la dosificación repetida, pero la vida media de candesartán no fue alterada.
Los cambios en los pacientes con insuficiencia renal severa se incrementaron en la Cmáx de 50% y ABC de 110%. La vida media terminal de candesartán fue aproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal severa. La farmacocinética en pacientes sometidos a hemodiálisis fue similar a los pacientes con insuficiencia renal severa.
En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, existió un incremento en el ABC de candesartán en cerca de un 20% y en aquellos con insuficiencia hepática de moderada a severa de 80%.
La vida media terminal de hidroclorotiazida se prolonga en pacientes con insuficiencia renal.
Propiedades farmacodinámicas: La angiotensina II es la hormona vasoactiva primaria del sistema renina-angiotensina-aldosterona y juega un papel importante en la fisiopatología de la hipertensión y otros trastornos cardiovasculares. También tiene un papel importante en la patogénesis de hipertrofia y daño de órganos. Los principales efectos fisiológicos de la angiotensina II, como vasoconstricción, estimulación de aldosterona, regulación de la homeostasis de agua, sal y estimulación del crecimiento celular, son mediados por la vía del receptor tipo 1 (AT1).
Candesartán cilexetilo es un profármaco que se convierte rápidamente en el fármaco activo, candesartán, por hidrólisis de éster durante la absorción en el tracto gastrointestinal. Candesartán es un antagonista de los receptores de angiotensina II, selectivo para receptores AT1 con fuerte afinidad y lenta disociación del receptor. No posee actividad agonista.
Candesartán no inhibe a la ECA u otro sistema enzimático relacionado con el uso de inhibidores de la ECA. Debido a que no existe ningún efecto sobre la degradación de quininas, o sobre el metabolismo de otras sustancias como la sustancia P, es improbable que los antagonistas de los receptores de angiotensina II estén asociados con la tos. En estudios clínicos controlados que comparan candesartán cilexetilo con inhibidores de la ECA, la incidencia de tos fue menor en pacientes que recibieron candesartán cilexetilo. Candesartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales o canales de iones conocidos que sean importantes en la regulación cardiovascular.
El antagonismo de los receptores de la angiotensina II (AT1) produce un incremento en los niveles de renina plasmática, angiotensina I y angiotensina II y una disminución de la concentración plasmática de aldosterona.
En el estudio SCOPE (Estudio de Cognición y Pronóstico en Ancianos), se evaluaron los efectos del tratamiento antihipertensivo con candesartán cilexetilo con base en la morbilidad y mortalidad cardiovascular, función cognoscitiva y calidad de vida, en 4,937 pacientes ancianos (de 70 a 89 años) con hipertensión (PAS de 160 a 179?mmHg y/o PAD de 90 a 99 mmHg).
La tabla muestra los resultados del estudio para el punto final primario (eventos cardiovasculares mayores) y sus componentes. Ambos tratamientos disminuyeron eficazmente la presión sanguínea sistólica y diastólica y en general fueron bien tolerados. La función cogniti-
va y calidad de vida se mantuvieron en ambos brazos del tratamiento.
Núm. de pacientes con un primer evento | |
| Candesartán cilexetilo* | Control* | Riesgo relativo | Valor-p |
| (n=2477) | (n=2460) | (IC 95%) | |
| Eventos CV mayores | 242 | 268 | 0.89 (0.75-1.06) | 0.19 |
| Mortalidad CV | 145 | 152 | 0.95 (0.75-1.19) | 0.63 |
| Enfermedad vascular cerebral no fatal | 68 | 93 | 0.72 (0.53-0.99) | 0.04 |
| Infarto del miocardio no fatal | 54 | 47 | 1.14 (0.77-1.68) | 0.52 |
* Cualquier tratamiento antihipertensivo previo fue estandarizado a hidroclorotiazida 12.5 mg una vez al día antes de la aleatorización. Se adicionó otro tratamiento antihipertensivo al medicamento de estudio doble ciego (candesartán cilexetilo 816 mg o al placebo correspondiente una vez al día) si la PAS permanecía ³ 160 mmHg y/o PAD ³ 90 mmHg. El tratamiento de adición se dio al 49 y 66% de los pacientes en los grupos de candesartán cilexetilo y control respectivamente.
Hidroclorotiazida inhibe la reabsorción activa de sodio, principalmente en los túbulos distales del riñón y promueve la excreción de sodio, cloruro y agua. La excreción renal de potasio y magnesio incrementa la dosis-dependencia, mientras que el calcio se reabsorbe prácticamente todo. Hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, el líquido extracelular, el gasto cardiaco y la presión arterial.
Durante el tratamiento a largo plazo, la reducción de la resistencia periférica sistémica contribuye a la reducción de la presión arterial.
Estudios clínicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Candesartán e hidroclorotiazida tienen un efecto sinérgico antihipertensivo.
En pacientes hipertensos, ATACAND® PLUS tiene un efecto de larga duración en la reducción de la presión arterial sin incremento reflejo de la frecuencia cardiaca. No hay indicaciones de hipotensión severa o exagerada con la primera dosis o efecto de rebote después de la suspensión del tratamiento. Después de la administración de una sola dosis de ATACAND® PLUS, el inicio del efecto antihipertensivo se presenta generalmente en el lapso de dos horas. Con el tratamiento continuo, la máxima reducción de la presión arterial con cualquier dosis, generalmente se alcanza en cuatro semanas y se sostiene durante el tratamiento a largo plazo.
ATACAND® PLUS una vez al día proporciona reducción efectiva y gradual de la presión arterial durante el intervalo de dosificación de 24 horas, con una pequeña diferencia entre el intervalo máximo y los efectos durante los intervalos de dosificación. En un estudio doble ciego aleatorizado, ATACAND® PLUS una vez al día reduce significativamente la presión arterial y controla mejor a los pacientes que el producto de combinación fija similar conteniendo losartán 50 mg e hidroclorotiazida 12.5 mg.
En estudios doble ciego aleatorizados, la incidencia de eventos adversos, especialmente tos, fue menor durante el tratamiento con ATACAND® PLUS comparado con las combinaciones de inhibidores de la ECA e hidroclorotiazida. ATACAND® PLUS es efectivo de manera similar en todos los pacientes independientemente del sexo o la edad.
